Tirzepatide Impuritajiet

Tirzepatide Impuritajiet|Kontroll tal-Impurità Tilpeptide|Sintesi tad-dwana ta' l-Impurità u Konferma ta' Struttura|Xjenza-Peptide

Tirzepatide Kontroll tal-Impuritajiet - għal GLP-1/GIP doppju-riċerka dwar il-kwalità tad-droga fil-mira, rappurtar ġeneriku tad-droga. Xjenza-Peptide jipprovdi sinteżi personalizzata ta 'impuritajiet relatati ma' tilpeptide, inklużi peptidi ta 'tħassir, impuritajiet ossidizzati, aċidu xaħmi, dejta ta' tqaxxir tiegħek. studju tal-ispettroskopija tal-impurità b'dejta ta 'konferma strutturali. Merħba tikkuntattjana.

Tirzepatide (Tirzepatide) huwa l-agonist doppju tal-GLP-1/GIP li ħareġ bih Eli Lilly, u ilu fl-aqwa tiegħu dawn is-sentejn. Għandu effett tajjeb li jbaxxi z-zokkor u effett qawwi li jnaqqas il-piż, u jissejjaħ il-verżjoni aġġornata ta ' "d-droga miraklu għal telf ta' piż". Manifatturi domestiċi ta 'mediċini ġeneriċi peptide, ħafna qed iħarsu lejha - wara l-iskadenza tal-privattiva, li jistgħu l-ewwel jgħaddu mill-kwalità tar-riċerka, li se jkollhom l-opportunità li jaqbdu l-ewwel ġeneriku.

 

Madankollu, il-kwalità ta 'tilpeptide mhix daqshekk faċli biex tistudja. Huwa aktar kumpless minn simethicone, b'39 aċidu amminiku, katina tal-ġenb ta 'aċidu xaħmi (aċidu eikosanojku) u linker. L-impuritajiet li jistgħu jidhru matul il-proċess ta 'sintesi huma ħafna ogħla minn dawk ta' peptidi ordinarji. Peptidi neqsin, impuritajiet ossidattivi, prodotti li jxerrdu l-aċidu xaħmi, dimeri, impuritajiet relatati mal-linker-kull wieħed irid ikollu kontroll, kull wieħed irid ikun ċar.

 

Aħna akkumulajna ħafna esperjenza fis-sintesi ta 'impuritajiet peptidi kumplessi. Aħna speċjalizzati fl-istudju ta 'tilpeptide, u nafu x'inhuma d-diffikultajiet fil-profil ta' impurità tiegħu u x'inhuma l-oġġetti ta 'kontroll essenzjali. Nistgħu nippersonalizzaw is-sinteżi ta 'diversi kontrolli ta' impurità ta 'tilpeptide skont il-bżonnijiet tiegħek, b'dejta ta' konferma tal-istruttura, u ngħinuk tistabbilixxi l-metodu sabiex tkun inqas probabbli li tinħareġ suppliment meta tippreżenta.

L-istruttura molekulari ta 'tilpeptide tiddetermina li l-profil ta' impurità tiegħu huwa ħafna aktar kumpless minn dak ta 'peptidi ġenerali. Meta nagħmlu studji dwar l-impurità, aħna niffukaw prinċipalment fuq dawn il-kategoriji:

Peptide nieqes
Id-39 aċidu amminiku, li kwalunkwe wieħed minnhom jintilef matul il-proċess ta 'sintesi, huwa impurità. Il-ħinijiet ta 'żamma tal-peptidi neqsin fuq HPLC kienu mqassma b'mod wiesa', b'polarità differenti tal-peptidi neqsin f'pożizzjonijiet differenti. Xi wħud huma neqsin fit-terminu N-, xi wħud fin-nofs, u xi wħud ħdejn is-sit tat-twaħħil tal-aċidu xaħmi. Irċevejna ordni mingħand klijent għal 15-il peptide neqsin f'pożizzjonijiet differenti biex nillokalizzaw l-impuritajiet neqsin kollha possibbli fil-proċess tagħhom.

Impuritajiet ossidanti
Met fis-sekwenza ta 'tilpeptide huwa suxxettibbli għall-ossidazzjoni għal sulfoxide u mbagħad għal sulfone. L-impuritajiet ossidati ħafna drabi jidhru fi studji ta 'stabbiltà u jikbru wara perjodu ta' żmien. Għamilna paragun, taħt kundizzjonijiet aċċellerati għal xahar, il-quċċata ta 'ossidazzjoni tista' tikber għal aktar minn 0.3%, mingħajr kontroll.

Prodotti li jixħtu l-aċidu xaħmi
Din hija impurità unika għal tilpeptide. Il-katina tal-ġenb tal-aċidu xaħmi tagħha (aċidu eicosanedioic) hija mwaħħla mal-lysine permezz ta 'linker, u din il-modifika tista' titneħħa parzjalment waqt is-sinteżi jew il-ħażna, li tirriżulta f'aċidu xaħmi-ineħħi l-impuritajiet. B'mod aktar problematiku, it-tixrid jista' jseħħ f'postijiet differenti - bejn l-aċidu xaħmi u l-linker, jew bejn il-linker u l-peptide - li jirriżulta f'impuritajiet differenti. Aħna sintetizzajna diversi impuritajiet relatati mal-aċidu xaħmi-għall-klijenti tagħna, li jvarjaw minn tneħħija sħiħa għal sezzjoni żgħira biss.

Dimeri/polimeri
Żewġ molekuli tilpeptide jew aktar jingħaqdu flimkien biex jiffurmaw dimer jew ogħla. Il-piż molekulari tad-dimer huwa d-doppju tal-quċċata prinċipali, u ħafna drabi huwa quċċata wiesgħa fuq HPLC, għalhekk irid jiġi separat u purifikat b'mod speċjali qabel ma jkun jista 'jintuża bħala kontroll. Għamilna l-preparazzjoni ta 'dimeri, u ħadet diversi rawnds ta' purifikazzjoni biex tinkiseb purità ta 'aktar minn 95%.

Linker-impuritajiet relatati
Il-modifika tal-aċidu xaħmi tat-tilpeptide tuża linker (eż., -Glu, PEG, eċċ.), u dan il-linker innifsu jista' jipproduċi reazzjonijiet sekondarji waqt is-sintesi, li jiġġenera impuritajiet b'linkers nieqsa jew mhux kompluti. Dan it-tip ta 'impurità ma jinstabx f'peptidi komuni, iżda huwa uniku għal tilpeptide, li jeħtieġ li jiġi studjat speċifikament.

Impuritajiet deamidati
Asparagine (Asn) u glutamina (Gln) huma faċilment deamidated taħt kondizzjonijiet aċidużi jew ta 'tisħin, li jirriżultaw f'isomeri. Hemm diversi Asn u Gln fis-sekwenza ta 'tilpeptide, u l-impurità tad-deamidation spiss tidher fit-test ta' degradazzjoni sfurzata, għalhekk il-prodott ta 'kontroll irid jintuża biex jillokalizza l-impurità.

Diastereoisomers
Matul is-sintesi tal-katina twila, aċidi amminiċi individwali jistgħu jgħaddu minn racemization, li jirriżulta f'dijastereoisomeri. Il-kontenut ta 'dan it-tip ta' impurità ġeneralment mhuwiex għoli, iżda l-esperti jistaqsu meta jiddikjaraw, u huwa aħjar li jkun hemm prodott ta 'kontroll għall-konferma.

Ħafna minn dawn l-impuritajiet ma jistgħux jinxtraw u jeħtieġ li jiġu sintetizzati apposta. Għamilna ħafna proġetti dwar l-adattament tal-impuritajiet tal-tilpeptide, li jkopru l-kategoriji kollha ta 'hawn fuq.

It-tħassir tas-serje tal-peptidi
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, b'konferma MS u NMR. Sintetizzajna sett ta' peptidi bi spazjar ta' 5 amino acid minn N-terminal sa C-terminal.

Impuritajiet ossidanti
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >95% u nistgħu nipprovdu l-ispettru LC-MS biex nikkonfermaw il-grad ta 'ossidazzjoni. Sulfoxide u sulfone huma separati minn HPLC, u nistgħu nagħmlu t-tnejn.

Prodotti li jixħtu l-aċidu xaħmi
Din hija waħda mill-impuritajiet l-aktar diffiċli biex taħdem magħhom f'tilpeptide. Il-katina tal-aċidu xaħmi tista' tkun kompletament mitfija, jew tista' tkun parzjalment mitfija (eż. l-aħħar ftit karbonju huma neqsin). Nistgħu nisintetizzaw serje ta 'varjanti għal pożizzjonijiet differenti tal-katina. F'wieħed mill-proġetti l-aktar ikkumplikati li għamilna, il-klijent talabna biex nisintetizzaw impurità bi 8 karbonju nieqsa mill-katina tal-aċidu xaħmi, u domna xahrejn biex nagħmluha sew.

Dimer
Dimeri ffurmati minn cross-linking jew interazzjonijiet mhux-kovalenti jistgħu jiġu ppreparati b'metodi differenti u iżolati u purifikati biex jipprovdu kontrolli ta' purità għolja. Id-dimeri huma impenjattivi biex jippurifikaw, iżda għandna l-esperjenza li nkunu nafu kif nisseparaw il-monomeri.

Linker-impuritajiet relatati
Il-linker (-Glu, PEG, eċċ.) jista' jkun nieqes jew mhux komplut, li jirriżulta f'serje ta' impuritajiet relatati. Nistgħu nisintetizzaw diversi varjanti b'linkers neqsin, linkers imqassra, jew linkers li ma jaqblux, u ngħinuk biex tibni l-ispettri ta 'impuritajiet bħal dawn.

Impuritajiet deamidati
Għas-siti Asn u Gln fis-sekwenza, nistgħu nippreparaw kontrolli ta 'impurità deamidated permezz ta' degradazzjoni sfurzata jew sintesi mmirata. Id-differenza fil-piż molekulari wara d-deamidation hija biss 1, li mhix faċli li tiġi distinta mill-MS, għalhekk normalment nużaw NMR jew kundizzjonijiet kromatografiċi speċjali biex nikkonfermaw.

Impuritajiet oħra personalizzati
Jekk issib impurità ġdida mhux magħrufa fir-riċerka tiegħek, nistgħu ngħinuk tanalizza l-istruttura u tisintetizzaha. Ibgħatilna l-kampjuni, aħna nagħmlu analiżi LC-MS, niddeduċu l-istruttura, imbagħad sintesi direzzjonali, u mbagħad qabblu l-ħin ta 'żamma u l-ispettru tal-massa biex tikkonferma l-ftehim. Għamilna dan il-proċess ħafna drabi u r-rata ta 'suċċess hija pjuttost għolja.

Żvilupp u validazzjoni ta' metodu analitiku
Meta twaqqaf metodu HPLC jew LC-MS, huwa meħtieġ kontroll tal-impurità għall-lokalizzazzjoni, id-determinazzjoni tas-separazzjoni, il-verifika tal-firxa lineari u l-irkupru. Mingħajr il-kontroll, il-validazzjoni tal-metodu hija nieqsa biċċa. Bosta klijenti jistaqsuna biex nagħmlu ftit impuritajiet ewlenin l-ewwel biex inwaqqfu l-metodu, u mbagħad tpatti l-bqija bil-mod.

Spettrometrija tal-massa eteroġenja
Meta mediċina ġenerika tiġi ddikjarata, hija meħtieġa analiżi kwalitattiva u kwantitattiva komprensiva tal-impuritajiet tal-proċess u l-prodotti tad-degradazzjoni. Il-post, il-kontenut u l-istruttura ta 'kull impurità jeħtieġ li jiġu kkonfermati minn prodott ta' kontroll. Rajna d-dikjarazzjoni ta 'l-informazzjoni ntbagħtet biex timla, disa' darbiet minn għaxra hija l-impuritajiet ta 'din il-biċċa ma fehmux.

Studji ta' stabbiltà
Fl-istabbiltà fit-tul-u testijiet aċċellerati, huwa meħtieġ li jiġi ddeterminat liema prodotti ta' degradazzjoni huma dominanti u x'inhi t-tendenza fil-kontenut. Bil-kontroll tal-impurità, nistgħu nikkwantifikaw u nissorveljaw b'mod preċiż. Klijent kien qed jagħmel l-istabbiltà tal-preparazzjoni tat-tilpeptide, u sab li quċċata ta 'degradazzjoni kiber malajr ħafna taħt kundizzjonijiet aċċellerati, għalhekk analizzajna u sintetizzatha mill-SM biex tikkonferma l-istruttura, u mbagħad il-klijent kien meħlus biex jirrapportaha.

Ittestjar tar-rilaxx tal-lott
Wara l-kummerċjalizzazzjoni, kull lott ta' API jew formulazzjoni jeħtieġ li jiġi ttestjat għas-sustanza inkwistjoni. Il-kontrolli tal-impurità huma għodda essenzjali għall-ittestjar tar-rilaxx.

Informazzjoni dwar dikjarazzjonijiet ta' drogi ġeneriċi
L-istudji dwar l-impurità huma taqsima ewlenija tal-informazzjoni tal-preżentata. L-għoti ta' profili ta' impuritajiet kompluti u data ta' kontroll inaqqas b'mod sinifikanti r-riskju ta' rilaxx ta' reviżjoni.

Każ 1: kumpanija farmaċewtika, programm ta 'mediċina ġenerika tilpeptide
Qed jiżviluppaw verżjoni ġenerika ta 'tilpeptide u jeħtieġu sett komplut ta' kontrolli ta 'impurità għall-validazzjoni tal-metodu. Aħna ppersonalizzajna 12-il impurità għalihom: 5 peptidi neqsin, 2 impuritajiet ossidizzati, 1 dimer, 2 prodotti li jxerrdu l-aċidu xaħmi, u 2 impuritajiet relatati-linker. Kull wieħed minnhom għandu purità ta 'aktar minn 95%, u huwa akkumpanjat minn data MS u NMR. Il-mexxej tal-proġett qal, "L-impuritajiet ta 'tilpeptide huma d-doppju ta' peptidi oħra, iżda tista 'tagħmel kollha kemm huma, u d-dejta hija kompluta, li jiffranka ħafna xogħol." Aktar tard, il-validazzjoni tal-metodu tagħhom tlestiet b'suċċess, u issa qed iħejju għad-dikjarazzjoni.

Każ 2: Kumpanija CRO, profili ta' impurità
Huma wettqu proġett ta 'riċerka ta' kwalità fuq tilpeptide, li kien jeħtieġ analiżi komprensiva tal-impuritajiet tal-proċess. Bagħtulna l-kampjuni tal-peptidi mhux raffinati, u wettaqna analiżi LC-MS, iddeduċejna l-istrutturi possibbli ta 'diversi impuritajiet mhux magħrufa, imbagħad sintetizzawhom b'mod immirat, u qabblu l-ħinijiet ta' żamma u l-ispettri tal-massa, u kkonfermajna erba' impuritajiet ġodda - tnejn minnhom kienu linker-relatati, u tnejn minnhom kienu t-tixrid tal-aċidu xaħmi. Il-klijent uża din id-dejta biex jirfina l-profili tal-impurità u għadda b'suċċess l-aċċettazzjoni tal-klijent.

Każ 3: Studji ta' stabbiltà, kumpanija tal-bijoteknoloġija
Huma kienu qed jeżaminaw l-istabbiltà ta 'formulazzjoni ta' tilpeptide u sabu li l-ammont ta 'prodott ta' degradazzjoni żdied malajr taħt kundizzjonijiet aċċellerati, iżda ma kinux jafu x'kienet. Aħna analizzajna l-kampjun permezz ta' LC-MS u assumejna li kienet impurità ta' deamidazzjoni f'ċertu sit Asn, u mbagħad sintetizzajna b'mod immirat u kkonfermajna bi tqabbil. Huma stabbilixxew analiżi bl-użu ta 'dan il-kontroll u mmonitorjaw b'mod preċiż it-tendenza tal-prodott ta' degradazzjoni. Aktar tard, meta ppreżentaw ir-rapport, din il-parti tad-dejta ġiet enfasizzata mill-esperti, u minħabba d-dejta soda, ma nħareġ l-ebda kumpens.

Tilpeptide huwa prodott popolari, iżda l-istudju tal-impurità huwa xogħol delikat, speċjalment prodotti ta 'tqaxxir tal-aċidu xaħmi u impuritajiet relatati-linker, li ħafna manifatturi ma jistgħux jimmaniġġjaw. Jekk qed tagħmel riċerka ta 'kwalità jew żvilupp ġeneriku ta' tilpeptide u teħtieġ kontrolli ta 'impurità, jekk jogħġbok tħossok liberu li tikkuntattjana. Għamilna ħafna xogħol, nafu x’inhuma d-diffikultajiet, u nafu kif nagħmluh.