Octreotide API CAS 79517-01-4

Octreotide API CAS 79517-01-4|Produzzjoni ta' cGMP ta' Octreotide acetate|Akromegalija/tumur newroendokrinali API|Xjenza-Peptide

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API għal akromegalija, tumuri newroendokrini.Xjenza-Peptide jipprovdi Octreotide Acetate li jissodisfa l-istandard cGMP, bi proċess matur, profili ta 'impurità ċari, appoġġ għaċ-Ċina, l-Istati Uniti u d-dikjarazzjonijiet ta' l-Ewropa, u jistgħu jiġu awtorizzati għal DMF.Welcome tikkuntattjana.

Octreotide huwa wieħed mill-aktar magħrufa ta 'l-analogi inibitur tat-tkabbir. Akromegalija, tumuri newroendokrinali (NETs), emorraġija variċeali esophageal, pankreatite - taħdem, u hija disponibbli f'varjetà ta 'forom ta' dożaġġ: injezzjonijiet regolari, mikrosferi li jaġixxu fit-tul- (kull 4 ġimgħat), u għal indikazzjonijiet li jkopru endokrinoloġija, gastrointestinali, u onkoloġija.

Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu huwa simili għal dak ta' inibituri tat-tkabbir, iżda n-nofs -ħajja hija itwal (madwar 1.5-2 sigħat vs. 1-3 minuti għal inibituri tat-tkabbir naturali), għalhekk hija aktar konvenjenti għall-użu kliniku. F'pazjenti b'akromegalija, octreotide jista' jikkontrolla l-livelli tal-ormon tat-tkabbir u IGF-1; f'tumuri newroendokrinali gastroenteropankreatiċi, jista 'jinibixxi r-rilaxx ta' ormoni u jikkontrolla s-sintomi relatati mat-tumur.

Xjenza-Peptide ilu jaħdem fuq peptide API għal aktar minn 20 sena, u octreotide hija waħda mill-ispeċi li dħalna fiha kmieni. Octreotide huwa 8-peptide b'par bonds disulfide, li huwa moderatament diffiċli biex jiġi sintetizzat, iżda jeħtieġ esperjenza speċjalizzata biex jinkiseb profil ta 'impurità stabbli, konsistenza tajba tal-lott, u kontroll tajjeb ta' indikaturi speċjali (eż., daqs tal-partiċelli u residwu tas-solvent) għal APIs użati f'mikrosferi-li jdumu fit-tul. Octreotide Acetate API tagħna jista 'jiġi fornut b'mod stabbli minn grammi għal kilogrammi, lestiet l-iffajljar DMF tal-FDA, u jappoġġja liċ-Ċina, l-Istati Uniti u l-Ewropa biex tiddikjara. Speċjalment għall-materja prima użata f'formulazzjonijiet ta 'mikrosfera li jaħdmu fit-tul, ottimizzajna l-proċess ta' purifikazzjoni u kkontrollajna b'mod strett is-solventi residwi u l-umdità.

Octreotide huwa octapeptide li jifforma ċiklizzazzjoni permezz ta' rabta disulfide bejn iċ-ċisteini tal-pożizzjoni 2- u 7-, bi threoninol fit-tarf C-. Għandu żewġ aċidi amminiċi tat-tip D-(D-Phe, D-Trp) fl-istruttura tiegħu, li jżid l-istabbiltà tiegħu għall-proteażi u għalhekk għandu half-life ħafna itwal minn inibituri tat-tkabbir naturali.

Applikazzjonijiet kliniċi ewlenin:

• Akromegalija: jinibixxi t-tnixxija tal-ormon tat-tkabbir, tikkontrolla s-sintomi, tnaqqas il-livell IGF-1. Injezzjonijiet regolari jintużaw għat-trattament inizjali jew aġġustament tad-doża, u mikrosferi li jaħdmu fit-tul jintużaw għal manutenzjoni fit-tul.
• Tumuri newroendokrini (NETs): jikkontrollaw id-dijarea u l-fwawar fis-sindromu tal-karċinojdi, jinibixxu t-tnixxija tal-ormoni f'NETs funzjonali, u għandu wkoll xi effetti antiproliferattivi.
• Fsada akuta tal-variċeali esophageal: aġġunt għal ligation endoskopika biex titnaqqas il-pressjoni portal, simili għal inibituri tat-tkabbir.
• Pankreatite, fistula tal-frixa: jinibixxi t-tnixxija tal-enżimi tal-frixa, jippromwovi l-fejqan tal-fistula.

Mill-aspett tal-API, is-suq tal-octreotide huwa ħafna akbar minn dak tal-inibituri tat-tkabbir - minħabba li l-forma ta 'dożaġġ tal-mikrosfera li taġixxi fit-tul-(Xanlong) hija varjetà ta' piż tqil, u hemm domanda kbira għal mediċini ġeneriċi. Ir-rekwiżiti għall-APIs huma wkoll ogħla: minbarra l-purità u l-impuritajiet tas-soltu, il-formulazzjonijiet tal-mikrosfera jeħtieġu wkoll li jiffokaw fuq id-distribuzzjoni tad-daqs tal-partiċelli tal-API, solventi residwi, umdità u indikaturi oħra.

Ħdimna ma' klijenti li jagħmlu-mikrosferi li jdumu fit-tul, u nafu dwar xiex huma mħassba: konsistenza ta' lott-għa-għoli, profili ta' impurità stabbli, solventi residwi konformi mal-ICH Q3C, u kontroll tal-umdità, inkella l-proċess ta' tqaddid tal-mikrosferi se jkun problematiku.

1. Teknoloġija matura, ottimizzata speċjalment għal forom ta 'dożaġġ ta' mikrosfera
Ir-rotta ta' sinteżi ta' octreotide mhix ikkumplikata - solida-sinteżi ta' fażi ta' prekursuri lineari, ċiklizzazzjoni ta' fażi likwida- biex tifforma rabtiet disulfide. Madankollu, sabiex tinkiseb purità għolja, impurità baxxa u adattata għall-formulazzjoni tal-mikrosfera, għamilna sforzi f'diversi aspetti:

• Prekursur lineari: Fmoc solidu-sinteżi tal-fażi, minħabba li hemm aċidi amminiċi tat-tip D-u C-terminal threoninol (mhux aċidi amminiċi standard) fis-sekwenza, il-kundizzjonijiet tal-akkoppjar jeħtieġ li jiġu ottimizzati. Ilna nagħmlu dan għal ħafna snin u r-rendiment ta 'peptide mhux raffinat huwa stabbli.
• Cyclization: Ossidazzjoni ħafifa fil-fażi likwida, formazzjoni preċiża ta '2-7 disulfide bond. Aħna nikkontrollaw b'mod strett l-ammont ta 'aġent ossidanti u pH, u l-effiċjenza taċ-ċiklizzazzjoni hija stabbli f'aktar minn 95%, b'kontenut baxx ħafna ta' isomeri mhux imqabbla.
• Purifikazzjoni: Preparazzjoni HPLC b'ħafna -pass: Għall-formulazzjoni tal-mikrosfera, aħna żidna pass ta 'tneħħija tas-solvent residwu fl-aħħar tal-purifikazzjoni biex niżguraw li r-residwi ta' acetonitrile, TFA, eċċ. jikkonformaw ma 'ICH Q3C (Inqas minn jew ugwali għal 410ppm acetonitrile).
• Iffriżar-tnixxif u polverizzazzjoni: Wara t-tnixxif bil-friża-, id-distribuzzjoni tad-daqs tal-partiċelli tat-trab hija kkontrollata skond il-ħtiġijiet. Il-klijenti tal-mikrosfera ġeneralment jeħtieġu ċertu firxa ta 'daqs tal-partiċelli, nistgħu naġġustaw il-proċess ta' polverizzazzjoni skont il-ħtiġijiet.

Id-dejta tal-validazzjoni tal-proċess uriet li l-purità ġiet stabbilizzata f'aktar minn 99.0% bi profili ta 'impurità li jikkoinċidu ħafna f'lottijiet suċċessivi.

2. Kontroll tal-kwalità, li jkopri miri speċifiċi għall-formulazzjonijiet tal-mikrosfera
Kull lott ta 'Octreotide API jiġi rilaxxat skont ir-rekwiżiti tal-cGMP, u l-oġġetti tat-test jinkludu indiċi ġenerali u indiċi ta' interess għall-preparazzjonijiet tal-mikrosfera:

• Kontenut: 95.0% -105.0% ibbażat fuq anidru u mingħajr solvent, skond USP/EP.
• Purità: HPLC Akbar minn jew ugwali għal 99.0%, lott attwali huwa ġeneralment 99.2% -99.5%.
• Sustanzi relatati: impurità waħda Inqas minn jew ugwali għal 0.15%, impurità totali Inqas minn jew ugwali għal 1.0%.
• Impuritajiet ewlenin: isomeri li ma jaqblux mal-bonds tad-disulfid, impuritajiet ossidizzati (triptofan, methionine?), peptidi neqsin, dimeri, isomeri differenzjali D-Trp. Octreotide m'għandux Met, iżda Trp huwa ossidizzat faċilment), peptidi nieqsa, dimeri, isomeri differenzjali D-Trp, kollha b'kontrolli u metodi ta 'kwantifikazzjoni.
• Solventi residwi: acetonitrile, TFA, metanol, eċċ skond ICH Q3C.
• Umdità: Inqas minn jew ugwali għal 5.0%, tista 'tiġi kkontrollata f'livell aktar baxx (eż. Inqas minn jew ugwali għal 2.0%) fuq talba tal-klijenti.
• Id-distribuzzjoni tad-daqs tal-partiċelli (fuq talba): D90, D50, eċċ. huma disponibbli.
• Indikaturi tas-sigurtà: endotossina<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

L-istabbiltà hija fit-tul-u aċċellerata, u tappoġġja perjodu ta' test mill-ġdid ta' 24-36 xahar. Il-metodi analitiċi huma vvalidati u jikkonformaw ma 'ICH Q2 u USP/EP.

3. Dokumentat bis-sħiħ u ffajljat DMF
Octreotide għandu passaġġ ta' preżentazzjoni matura, u l-informazzjoni li nipprovdu tista' tintuża direttament għall-ANDA jew preżentazzjoni ġenerika domestika:

• Rapport ta 'żvilupp tal-proċess (b'parametri ewlenin, speċjalment kundizzjonijiet ta' ċiklizzazzjoni, kontroll tas-solvent residwu)
• Programmi ta' validazzjoni tal-proċess u rapporti (dejta b'ħafna-lottijiet) rapporti ta' validazzjoni ta' metodu analitiku
• Dejta ta' stabbiltà (-tul fit-tul, aċċellerati, fatturi ta' impatt)
• Rapport tal-ispettrometrija tal-massa eteroġenja (b'konferma strutturali)
• Informazzjoni ta' korroborazzjoni strutturali (NMR, MS, IR) rekords tal-produzzjoni tal-lott
• Flimkien ma'-verifiki fuq il-post

L-API Octreotide tagħna lestiet l-iffajljar tad-DMF tal-FDA, u tista 'tiġi awtorizzata biex tintuża fiċ-Ċina, fl-Istati Uniti u fid-dikjarazzjoni tal-Ewropa. Jekk għandek bżonn CEP Ewropew, nistgħu wkoll nikkooperaw miegħek.

4. Katina ta 'provvista stabbli b'backup ta' materjali kritiċi
Fost l-aċidi amminiċi użati għall-octreotide, hemm diversi materjali speċjali (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, derivattivi ta' treoninol), li għandhom ċiklu ta' akkwist twil. Għamilna diversi affarijiet:

• Mill-inqas żewġ fornituri kwalifikati għal materjali ewlenin, verifiki regolari tal-fabbrika.
• Stabbilixxi ħażniet ta 'sikurezza għal materjali b'ħinijiet twal ta' akkwist.
• Linji ta 'produzzjoni multipli bi skedar parallel.
• Modalità ta 'Kooperazzjoni: Bejgħ API, awtorizzazzjoni DMF, trasferiment tat-teknoloġija, ippakkjar personalizzat.

Produzzjoni ġenerali ta' injezzjoni:għalf dirett, solubilità tajba, mili asettiku l-ebda problema.
Żvilupp/produzzjoni tal-formulazzjoni ta' mikrosfera-tul fit-tul:Aħna jottimizzaw is-solvent residwu u l-kontroll tal-umdità għall-klijenti tal-mikrosfera tagħna, u nipprovdu data tad-daqs tal-partiċelli. Klijent għamel test pilota tal-mikrosfera bil-materja prima tagħna u l-profil tar-rilaxx huwa bla xkiel.
Iffajljar ġeneriku:Tħejjija għall-ANDA jew fajl ġeneriku domestiku, jeħtieġ pakkett API sħiħ. Aħna nipprovdu data ta' awtorizzazzjoni u validazzjoni tad-DMF.
Valutazzjoni tal-konsistenza:il-varjetajiet elenkati biex jagħmlu valutazzjoni tal-konsistenza, aħna nipprovdu mal-kwalità tar-riċerka oriġinali konsistenti mad-dejta tal-paragun tal-profil tal-API u l-impurità.
R&D u Pilota:Ipprovdi kwantitajiet żgħar, ftit grammi sa għexieren ta ' grammi.

• Faċilità tal-manifattura 10 acres, standard cGMP, konformi mal-FDA, EMA, NMPA, ċertifikata ISO 9001:2015.
• Impjant ta' sinteżi: sinteżi ta'-fażi solida awtomatizzata, kapaċità ta' 100 kg
• Impjant ta 'purifikazzjoni: Settijiet multipli ta' HPLC preparattiv b'eluzzjoni msaħħa għal solventi residwi
• Freeze-workshop tat-tnixxif: 30 metru kwadru +, magna tat-tnixxif tal-iffriżar industrijali-, tista 'tikkontrolla d-daqs tal-partiċelli
• Żona nadifa: klassi ISO 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, Miter tal-umdità
• Sistema ta 'Kwalità: Kontroll tal-Bidla, Ġestjoni tad-Devjazzjoni, CAPA, Verifika tal-Fornitur, Reviżjoni Annwali tal-Kwalità, AID, EMA, Verifika tas-Sit NMPA.

Klijent A, kumpanija farmaċewtika domestika, proġett tal-mikrosfera fit-tul-: qed jiżviluppaw mikrosferi octreotide, u l-fluttwazzjoni tas-solvent residwu tal-materja prima użata qabel kienet kbira, li wasslet għall-inkonsistenza tal-mikrosfera tal-ikkurar lott għal lott. Skont ir-rekwiżiti tagħhom, aħna kkontrollajna r-residwu tal-aċetonitrile taħt 200ppm (ħafna taħt l-istandard ICH) u l-umdità taħt it-2%. Huma mexxew tliet lottijiet ta 'testijiet pilota bil-materja prima tagħna, u l-kurvi tar-rilaxx kienu konsistenti ħafna, u l-proġett issa daħal fil-produzzjoni tal-lott klinika.

Octreotide huwa l-pedament ta 'analogi ta' inibitur tat-tkabbir, li huwa fid-domanda kbira fis-suq, speċjalment il-forma ta 'dożaġġ ta' mikrosfera li taġixxi fit-tul- għandha rekwiżiti għoljin għall-APIs. Aħna akkumulajna aktar minn 10 snin ta 'esperjenza f'dan il-prodott, b'teknoloġija matura, kontroll tal-impurità multa, u solvent residwu ottimizzat u kontroll tal-umdità speċjalment għall-klijenti tal-mikrosfera. Jekk qed tiżviluppa formulazzjonijiet ta 'octreotide, kemm jekk hija injezzjoni ġenerali jew mikrosferi li jaġixxu fit-tul-, u teħtieġ fornitur API stabbli u konformi, merħba tkellem magħna.