Semaglutide Impuritajiet

Semaglutide Impuritajiet|Kontroll ta' l-Impurità ta' Simeglutide|Sintesi tad-dwana ta' l-Impurità u Konferma ta' Struttura|Xjenza-Peptide

Kontroll tal-impurità Soma Lutide (Simeglutide) - għal GLP-Studju tal-kwalità tad-droga 1, sottomissjoni ġenerika tad-droga. Xjenza-Peptide jipprovdi sinteżi personalizzata ta 'impuritajiet relatati Soma Lutide, inklużi peptidi nieqsa, impuritajiet ossidizzati, prodotti ta' tqaxxir ta 'aċidu xaħmi, dejta ta' akkumpanjament relatata mal-katina PEG, eċċ. Nistgħu nappoġġjaw ir-riċerka tal-profil tal-impurità tiegħek. Merħba tikkuntattjana.

Semaglutide (magħruf ukoll bħala Semaglutide) ilu fuq in-nar dawn is-snin. Novo Nordisk tiddependi fuqha biex timbotta l-valur tas-suq għat-tieni, manifatturi domestiċi tad-dinja ta 'ġeneriċi tal-peptidi, kważi le ma tħarisx lejha. Il-forma ta 'dożaġġ orali u l-forma ta' dożaġġ injettat huma kollha swieq kbar. Wara l-iskadenza tal-privattiva, li l-ewwel jista 'jagħmel ir-riċerka ta' kwalità, li se jkollu l-opportunità li jaqbad l-ewwel ġeneriku.

 

Madankollu, l-istudju tal-kwalità tas-somatostatin huwa, franchement, aktar diffiċli minn dak ta 'ħafna peptidi. Huwa 31-peptide b'katina ta' aċidu xaħmi (aċidu octadecanedioic) u linker PEG. Din l-istruttura tiddetermina l-ispettru ta 'l-impurità tiegħu huwa partikolarment sinjuri - peptidi nieqsa, impuritajiet ossidizzati, prodotti ta' tixrid ta 'aċidu xaħmi, impuritajiet relatati mal-katina PEG, dimeri kull wieħed irid ikollu kontroll, kull wieħed irid ikun ċar. Speċjalment il-katina PEG, li ma tinstabx fil-peptidi ordinarji, hija unika għal Somalutide.

 

Aħna akkumulajna ħafna esperjenza fis-sintesi ta 'impuritajiet peptidi kumplessi. Aħna speċjalizzati fl-istudju tas-somatostatin, u nafu x'inhuma d-diffikultajiet fil-profil tal-impurità tiegħu u x'inhuma l-oġġetti ta 'kontroll essenzjali. Nistgħu nippersonalizzaw is-sinteżi ta 'diversi kontrolli ta' Impuritajiet Semaglutide skond il-bżonnijiet tiegħek, b'dejta ta 'konferma strutturali, u ngħinuk tistabbilixxi l-metodu, sabiex tkun inqas probabbli li tinħareġ suppliment meta tippreżenta.

L-istruttura molekulari tas-somatostatin tiddetermina li l-profil tal-impurità tiegħu huwa ħafna aktar kumpless minn dak tal-peptidi ordinarji. Meta nagħmlu studji dwar l-impurità, aħna niffukaw prinċipalment fuq dawn il-kategoriji:

Peptide nieqes
Il-31 aċidu amminiku, li kwalunkwe wieħed minnhom jintilef matul il-proċess ta 'sintesi, huwa impurità. Il-ħinijiet ta 'żamma tal-peptidi neqsin fuq HPLC kienu mqassma b'mod wiesa', b'polarità differenti tal-peptidi neqsin f'pożizzjonijiet differenti. Xi wħud huma neqsin fit-terminu N-, xi wħud fin-nofs, u xi wħud ħdejn is-sit tat-twaħħil tal-aċidu xaħmi. Irċevejna ordni minn klijent li talab għal tużżana jew hekk peptidi neqsin f'pożizzjonijiet differenti biex jillokalizza l-impuritajiet neqsin kollha possibbli fil-proċess tagħhom.

Impuritajiet ossidanti
Somalutide għandu methionine (Met) fis-sekwenza tiegħu, li huwa suxxettibbli għall-ossidazzjoni għal sulfoxide u mbagħad għal sulfone. L-impuritajiet ossidati ħafna drabi jidhru fi studji ta 'stabbiltà u jikbru wara perjodu ta' żmien. Għamilna paragun, taħt kundizzjonijiet aċċellerati għal xahar, il-quċċata ta 'ossidazzjoni tista' tikber għal aktar minn 0.3%, mingħajr kontroll.

Prodotti li jixħtu l-aċidu xaħmi
Il-katina tal-ġenb tal-aċidu xaħmi (octadecanedioic acid) tas-somatostatin hija mwaħħla mal-lysine permezz ta 'linker, u din il-modifika tista' titfa 'parzjalment matul is-sinteżi jew il-ħażna. B'mod aktar problematiku, it-twaqqigħ jista' jseħħ f'postijiet differenti - bejn l-aċidu xaħmi u l-linker, u bejn il-linker u l-peptide - li jirriżulta f'impuritajiet differenti. Aħna sintetizzajna diversi impuritajiet relatati mal-aċidu xaħmi-għall-klijenti tagħna, li jvarjaw minn twaqqigħ sħiħ għal sezzjoni żgħira biss.

Katina PEG-impuritajiet relatati
Dan huwa l-aktar tip speċifiku ta 'impurità fis-somatostatin. Għandu linker tal-PEG (polyethylene glycol), u l-katina tal-PEG tista 'tkisser, tqassar jew tippolimerizza matul is-sintesi, li tirriżulta f'serje ta' impuritajiet relatati. Dawn l-impuritajiet ma jinstabux f'peptidi ordinarji, iżda huma uniċi għas-somatostatin, u huma diffiċli biex jiġu studjati fi studji ta 'kwalità. Għamilna diversi varjanti tat-tħassir tal-katina PEG, it-tqassir tal-katina PEG, u l-ossidazzjoni tal-katina PEG.

Dimeri/polimeri
Żewġ molekuli ta 'somatostatin jew aktar jingħaqdu flimkien biex jiffurmaw dimer jew ogħla. Il-piż molekulari tad-dimer huwa d-doppju tal-quċċata prinċipali, u ħafna drabi huwa quċċata wiesgħa fuq HPLC, għalhekk irid jiġi separat u purifikat b'mod speċjali qabel ma jkun jista 'jintuża bħala kontroll. Għamilna l-preparazzjoni ta 'dimeri, u ħadet diversi rawnds ta' purifikazzjoni biex tinkiseb purità ta 'aktar minn 95%.

Impuritajiet deamidati
Asparagine (Asn) u glutamina (Gln) huma faċilment deamidated taħt kondizzjonijiet aċidużi jew ta 'tisħin, li jirriżultaw f'isomeri. Hemm diversi Asn u Gln fis-sekwenza tas-somatostatin, u l-impurità tad-deamidazzjoni ta 'spiss tidher fit-test ta' degradazzjoni sfurzata, għalhekk il-prodott ta 'kontroll irid jintuża biex jillokalizza l-impurità.

Diastereoisomers
Matul is-sintesi tal-katina twila, aċidi amminiċi individwali jistgħu jgħaddu minn racemization, li jirriżulta f'dijastereoisomeri. Il-kontenut ta 'dan it-tip ta' impurità ġeneralment mhuwiex għoli, iżda l-esperti jistaqsu meta jiddikjaraw, u huwa aħjar li jkun hemm prodott ta 'kontroll għall-konferma.

Ħafna minn dawn l-impuritajiet ma jistgħux jinxtraw u jeħtieġ li jiġu sintetizzati apposta. Diġà għamilna ħafna proġetti dwar l-adattament tal-impuritajiet tas-somatostatin, li jkopru l-kategoriji kollha ta 'hawn fuq.

It-tħassir tas-serje tal-peptidi
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, b'konferma MS u NMR. Sintetizzajna sett ta' peptidi bi spazjar ta' 5 amino acid minn N-terminal sa C-terminal.

Impuritajiet ossidanti
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95%, u nistgħu nipprovdu l-ispettru LC-MS biex nikkonfermaw il-grad ta 'ossidazzjoni. Sulfoxide u sulfone huma separati minn HPLC, u nistgħu nagħmlu t-tnejn.

Prodotti li jixħtu l-aċidu xaħmi
Dan huwa l-fokus ewlieni tal-impuritajiet ta 'Somalutide. Il-katina tal-aċidu xaħmi tista' tinqala' kompletament jew parzjalment. Nistgħu nisintetizzaw serje ta 'varjanti għal pożizzjonijiet differenti ta' twaqqiegħ. F'wieħed mill-proġetti l-aktar ikkumplikati li qatt għamilna, il-klijent talabna biex nisintetizzaw impurità b'6 karboni neqsin mill-katina tal-aċidu xaħmi, u domna xahrejn biex inġibuha sewwa.

Katina PEG-impuritajiet relatati
Din hija waħda mill-impuritajiet l-aktar diffiċli tas-somatostatin, u hija wkoll is-saħħa tagħna. Il-katina PEG tista 'tkun nieqsa, imqassra, miksura, ossidizzata, u jistgħu jiġu prodotti diversi varjanti. Għamilna l-impurità bil-katina PEG nieqsa għal kollox (jiġifieri somatostatin de-PEGylated), il-varjant bit-tul tal-katina PEG imnaqqas bin-nofs, u l-prodott bil-katina PEG ossidizzata. Il-klijent ingħata dawn il-kontrolli, u l-ispettru tal-impurità relatata mal-PEG-kien stabbilit bis-sħiħ.

Dimer
Dimeri ffurmati minn cross-linking jew interazzjonijiet mhux-kovalenti jistgħu jiġu ppreparati b'metodi differenti u iżolati u purifikati biex jipprovdu kontrolli ta' purità għolja. Id-dimeri huma impenjattivi biex jippurifikaw, iżda għandna l-esperjenza li nkunu nafu kif nisseparaw il-monomeri.

Impuritajiet deamidati
Għas-siti Asn u Gln fis-sekwenza, nistgħu nippreparaw kontrolli ta 'impurità deamidated permezz ta' degradazzjoni sfurzata jew sintesi mmirata. Id-differenza fil-piż molekulari wara d-deamidation hija biss 1, li mhix faċli li tiġi distinta mill-MS, għalhekk normalment nużaw NMR jew kundizzjonijiet kromatografiċi speċjali biex nikkonfermaw.

Dther impuritajiet personalizzati
Jekk issib impurità ġdida mhux magħrufa fir-riċerka tiegħek, nistgħu ngħinuk tanalizza l-istruttura u tisintetizzaha. Ibgħatilna l-kampjun, aħna nagħmlu l-analiżi LC-MS, nispekulaw l-istruttura, imbagħad sintesi direzzjonali, u mbagħad qabblu l-ħin ta 'żamma u l-ispettru tal-massa biex tikkonferma l-ftehim. Għamilna dan il-proċess ħafna drabi u r-rata ta 'suċċess hija pjuttost għolja.

Żvilupp u validazzjoni ta' metodu analitiku
Meta twaqqaf metodu HPLC jew LC-MS, huwa meħtieġ kontroll tal-impurità għall-lokalizzazzjoni, id-determinazzjoni tas-separazzjoni, il-verifika tal-firxa lineari u l-irkupru. Mingħajr il-kontroll, il-validazzjoni tal-metodu hija nieqsa biċċa. Bosta klijenti jistaqsuna biex nagħmlu ftit impuritajiet ewlenin l-ewwel biex inwaqqfu l-metodu, u mbagħad tpatti l-bqija bil-mod.

Spettrometrija tal-massa eteroġenja
Meta mediċina ġenerika tiġi ddikjarata, hija meħtieġa analiżi kwalitattiva u kwantitattiva komprensiva tal-impuritajiet tal-proċess u l-prodotti tad-degradazzjoni. Il-post, il-kontenut u l-istruttura ta 'kull impurità jeħtieġ li jiġu kkonfermati minn prodott ta' kontroll. Rajna d-dikjarazzjoni ta 'l-informazzjoni ntbagħtet biex tpatti, disa' darbiet minn għaxra hija l-impuritajiet ta 'din il-biċċa ma fehmux.

Studji ta' stabbiltà
Fl-istabbiltà fit-tul-u testijiet aċċellerati, huwa meħtieġ li jiġi ddeterminat liema prodotti ta' degradazzjoni huma dominanti u x'inhi t-tendenza fil-kontenut. B'kontroll tal-impurità, huwa possibbli li tikkwantifika u timmonitorja b'mod preċiż. Klijent kien qed jagħmel l-istabbiltà tal-preparazzjoni tas-somatostatin, u sab li quċċata ta 'degradazzjoni kiber malajr taħt kundizzjonijiet aċċellerati, għalhekk analizzajnaha mill-SM u sintetizzawha biex tikkonferma l-istruttura, u mbagħad il-klijent ħassu meħlus biex jirrapportaha.

Ittestjar tar-rilaxx tal-lott
Wara l-kummerċjalizzazzjoni, kull lott ta' API jew formulazzjoni jeħtieġ li jiġi ttestjat għas-sustanza inkwistjoni. Il-kontrolli tal-impurità huma għodda essenzjali għall-ittestjar tar-rilaxx.

Informazzjoni dwar dikjarazzjonijiet ta' drogi ġeneriċi
L-istudji dwar l-impurità huma taqsima ewlenija tal-informazzjoni tal-preżentata. L-għoti ta' profili ta' impuritajiet kompluti u data ta' kontroll inaqqas b'mod sinifikanti r-riskju ta' rilaxx ta' reviżjoni.

Każ 1: Kumpanija farmaċewtika, programm ta' drogi ġeneriċi Somalutide
Qed jiżviluppaw verżjoni ġenerika ta 'somatostatin u jeħtieġu sett komplut ta' kontrolli ta 'impurità għall-validazzjoni tal-metodu. Aħna personalizzati 15-il impurità għalihom: 6 peptidi neqsin, 2 impuritajiet ossidizzati, 1 dimer, 2 prodotti ta 'tqaxxir ta' aċidu xaħmi, 3 impuritajiet relatati mal-katina PEG, u 1 impurità deamidation. Il-purità ta 'kull waħda kienet ogħla minn 95%, b'dejta MS u NMR. Il-maniġer tal-proġett qal, "L-impuritajiet ta 'Somalutide huma aktar ikkumplikati minn peptidi oħra, speċjalment dak tal-PEG, li ilna nfittxu numru ta' kumpaniji, iżda kollha qalu li ma setgħux jagħmlu dan. Imma int kont kapaċi tagħmel dan kollu, u d-dejta kienet kompluta, li kienet ta 'għajnuna kbira." Sussegwentement, il-validazzjoni tal-metodu tagħhom tlestiet b'suċċess, u issa qed jippreparaw għall-preżentata.

Każ 2: A CRO, studju speċjali dwar l-impuritajiet fil-katina PEG
Huma wettqu proġett ta 'riċerka ta' kwalità dwar is-somatostatin, li kien jeħtieġ analiżi komprensiva tal-impuritajiet assoċjati mal-katina PEG. Aħna sintetizzajna b'mod sistematiku l-impuritajiet relatati mal-PEG-: assenza sħiħa tal-katina PEG, tnaqqis bin-nofs tat-tul tal-katina PEG, ossidazzjoni tat-truf tal-katina PEG, u tkissir tal-katina PEG f'żewġ partijiet. sintetizzat total ta' 8 impuritajiet relatati mal-PEG-. Il-klijent uża dawn il-kontrolli biex jistabbilixxi sett komplut ta 'metodu ta' skoperta ta 'impurità PEG, li sar il-qofol tal-informazzjoni tal-preżentazzjoni tagħhom.

Każ 3: Studji ta' stabbiltà, kumpanija tal-bijoteknoloġija
Huma kienu qed jagħmlu studju ta 'stabbiltà tal-formulazzjoni ta' somatostatin u sabu li l-kontenut ta 'prodott ta' degradazzjoni żdied malajr taħt kundizzjonijiet aċċellerati, iżda ma kinux jafu x'kien. Aħna analizzajna l-kampjun permezz ta' LC-MS, assumejna li kien aċidu xaħmi li jixħet impurità f'ċertu post, u mbagħad sintetizzawh b'mod immirat u kkonfermajna bi tqabbil. Huma stabbilixxew analiżi bl-użu ta 'dan il-kontroll, u mmonitorjaw b'mod preċiż it-tendenza ta' dan il-prodott ta 'degradazzjoni. Aktar tard, meta tressaq ir-rapport, din il-parti tad-dejta ġiet enfasizzata mill-esperti, u minħabba d-dejta soda, ma nħareġ l-ebda kumpens.

Somatostatin huwa prodott super popolari, iżda studju ta 'impurità huwa xogħol delikat, speċjalment impuritajiet relatati mal-katina PEG u prodotti ta' tqaxxir ta 'aċidu xaħmi, li ħafna manifatturi ma jistgħux jimmaniġġjaw. Jekk qed tagħmel riċerka ta 'kwalità jew żvilupp ġeneriku ta' somatostatin, u teħtieġ kontroll ta 'impurità, merħba tkellem magħna. Għamilna ħafna xogħol, nafu x’inhuma d-diffikultajiet, u nafu kif nagħmluh.