Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Produzzjoni ta' Ganirelix acetate cGMP|GnRH antagonist API|Xjenza-Peptide

Ganirelix API CAS 129311 -55-3- GnRH antagonist għal stimulazzjoni tal-ovarji kkontrollata ta 'riproduzzjoni assistita.Science-Peptide jipprovdi Ganirelix Acetate skont l-istandard cGMP, bi proċess matur, profili ċari ta' impurità, appoġġ għaċ-Ċina, l-Istati Uniti u d-dikjarazzjonijiet tal-Ewropa, u jista 'jawtorizza lid-DMF tikkuntattja u.W.

Ganirelix qed jintuża dejjem aktar fil-qasam tar-riproduzzjoni assistita. Pazjenti li qed jagħmlu l-IVF jeħtieġ li jikkontrollaw l-istimulazzjoni tal-ovarji biex jipprevjenu tbattil prematur tal-follikulari. Ganirelix huwa "swiċċ ta' preċiżjoni" - li jaġixxi malajr-, mingħajr "effett flare" - u huwa fl-istess klassi bħal cetrorelix, antagonist ieħor tal-GnRH. Cetrorelix, antagonist ieħor tal-GnRH.

 

Huwa strutturat bħala dekapeptide b'diversi aċidi amminiċi mhux naturali fis-sekwenza: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (arginina għolja). Dawn il-modifiki jagħtuh affinità għolja għar-riċettur tal-GnRH, half-life moderata, u jista' jiġi injettat taħt il-ġilda darba kuljum. Il-forma tad-dożaġġ hija ġeneralment pinna tal-injezzjoni mimlija għal-lest, li l-pazjent jista 'jagħti d-dar.

 

Xjenza-Peptide ilu jaħdem fuq peptidi APIs għal aktar minn 20 sena, u ilna naħdmu fuq Ganirelix għal ftit snin mhux ħażin. Id-diffikultajiet fis-sintesi ta 'dan il-peptide jinsabu fl-introduzzjoni ta' aċidi amminiċi tat-tip D-multipli u L-Har, kif ukoll is-separazzjoni tal-impuritajiet waqt il-purifikazzjoni. Fil-preżent, għandna provvista stabbli ta 'Ganirelix Acetate API minn gramma għal kilogramma, FDA DMF ġiet ippreżentata, u nappoġġjaw liċ-Ċina, l-Istati Uniti u l-Ewropa biex tiddikjara. Fl-ispettru tal-impurità, hemm skemi ta 'kontroll maturi għall-isomeriżmu differenzjali (skambju D/L), peptidi neqsin u impuritajiet ossidizzati.

Ganirelix huwa decapeptide ċikliku? Fil-fatt, huwa decapeptide lineari mingħajr rabtiet disulfide, bi struttura speċjali: l-ewwel ftit huma aċidi amminiċi tat-tip D-, u ż-żewġ ktajjen tal-ġenb tal-lysine fin-nofs iġorru gruppi ta 'aċilazzjoni differenti (adamantanecarbonyl u isonicotinoyl).

Applikazzjonijiet kliniċi ewlenin:

• Stimulazzjoni Kontrollata tal-Ovarji (COS): Użata f'ċikli tal-IVF biex irażżan il-qċaċet tal-LH li jibdew kmieni u tevita l-ovulazzjoni follikulari bikrija. Ibda fil-5 jew 6 jum taċ-ċiklu ta 'stimulazzjoni sakemm tinbeda l-ovulazzjoni.
• Kombinazzjoni ma 'FSH: Fil-kors ta' ovulazzjoni, Ganirelix jantagonizza GnRH endoġenu, li jippermetti effett FSH aktar ikkontrollat.
• Mhux għal -trattament fit-tul: half-ħajja qasira, adattat għall-użu-qasir biss.
• Mill-aspett tal-API, il-profil tal-impurità ta 'Ganirelix huwa pjuttost speċjali: minħabba l-aċidi amminiċi tat-tip D-multipli, isomerism differenzjali (eż., D-tip li jinbidel lura għal L-tip) hija l-impurità ewlenija; barra minn hekk, iż-żewġ siti ta' aċilazzjoni tal-katina tal-ġenb-, jekk l-aċilazzjoni ma tkunx kompluta jew aċilata ħażin, se tiġi ġġenerata serje ta 'impuritajiet relatati. Għaddejna ħafna sforzi f’dawn l-oqsma.

1. Il-proċess huwa matur, bid-D-aċidi amminiċi u d-dijaċilazzjoni fil-qalba
Id-diffikultajiet fis-sintesi ta 'Ganirelix jinsabu fil-fatt li aċidi amminiċi tat-tip D-multipli mhumiex akkoppjati b'mod effiċjenti daqs it-tipi L-, u ż-żewġ ktajjen tal-ġenb tal-lysine jeħtieġ li jkunu mwaħħla ma' gruppi ta 'aċilazzjoni differenti (aċidu adamtanecarboxylic u aċidu isonicotinic), rispettivament. Aħna użajna l-istrateġija li ġejja:

• Sinteżi ta'-fażi solida: Strateġija Fmoc, akkoppjar ta' amino acid tat-tip D-għal perjodi ta' żmien estiżi, akkoppjar doppju jekk meħtieġ.
• Protezzjoni ortogonali: Iż-żewġ lysines ġew deprotetti bi gruppi protettivi differenti (eż., Mtt u Dde), u ż-żewġ gruppi aċil ġew imqabbda b'mod sekwenzjali wara d-deprotezzjoni biex tiġi evitata reazzjoni inkroċjata-.
• Purifikazzjoni: Twettqet HPLC preparattiva f'diversi stadji biex tissepara b'mod nadif isomeri differenzjali, peptidi neqsin, u prodotti monoaċilati (grupp wieħed biss ta' aċil kien imwaħħal).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99.5%, u l-isomerizzazzjoni differenzjali kienet<0.10% in several successive batches.

2. Kontroll tal-kwalità, b'enfasi fuq iżomeri differenzjali u impuritajiet monoaċilati
Kull lott jiġi rilaxxat għall-ittestjar skont cGMP, li jkopri r-rekwiżiti tal-USP/EP, filwaqt li nagħtu attenzjoni speċjali lil:

• Purità: HPLC Akbar minn jew ugwali għal 99.0%, lott attwali 99.2% -99.5%.
• Iżomeriżmu differenzjali: L-aċidi amminiċi tat-tip D-jistgħu jiggranizzaw għat-tip L-. Aħna separati minnhom fuq kolonna chiral proprjetarja b'kontroll ta '<0.10%.
• Impuritajiet monoaċilati: intermedji b'adamantanecarbonyl biss jew isonicotinoyl biss imwaħħal. Ikkontrollat ​​għal<0.15%.
• Peptidi neqsin: siti neqsin komuni b'kontrolli, peptidi neqsin totali<0.5%.
• Impuritajiet ossidanti: tyrosine, tryptophan f'sekwenza? L-ebda triptofan f'Ganirelix, iżda tyrosine jista 'jiġi ossidizzat, kontroll<0.10%.
• Endotossina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• L-istabbiltà ssir kemm fit-tul kif ukoll aċċellerata, li tappoġġja perjodu ta 'test mill-ġdid ta' 24-36 xahar. Il-metodi huma validati.

3. Dokumentat bis-sħiħ u ffajljat DMF

• Informazzjoni ta 'rappurtar tista' tintuża direttament: rapport ta 'żvilupp tal-proċess (inklużi parametri ewlenin tal-pass tad-dijaċilazzjoni), programm u rapport ta' validazzjoni tal-proċess, validazzjoni tal-metodu analitiku, data ta 'stabbiltà, profiling ta' impurità (isomeri differenzjali, impuritajiet monoaċilati, eċċ.), konferma strutturali (NMR, MS, IR), u rekords tal-produzzjoni tal-lott. Ikkoopera mal--verifiki fuq il-post.

DMF ġie ppreżentat mal-FDA tal-Istati Uniti u jista 'jiġi awtorizzat għall-użu fiċ-Ċina, l-Istati Uniti u l-Ewropa.

4. Katina tal-provvista, ħażna ta 'materjali speċjali

• Ganirelix juża numru ta' aċidi amminiċi speċjalizzati: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc{-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, kif ukoll żewġ reaġenti ta' aċilazzjoni. Hemm ftit fornituri ta 'dawn il-materjali, għalhekk għamilna ħażniet ta' sigurtà bil-quddiem u xtrajna minn żewġ sorsi.

• Faċilità tal-manifattura 10 acres, standards cGMP, konformità FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Impjant ta 'sinteżi: sinteżi awtomatizzata ta' fażi solida, kapaċità ta '100 kg
• Workshop ta 'purifikazzjoni: settijiet multipli ta' HPLC preparattiv
• Workshop tat-tnixxif bil-friża: 30 metru kwadru +, magna tat-tnixxif tal-iffriżar industrijali-
• Żona nadifa: klassi ISO 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, Kolonni Chiral
• Sistema ta 'Kwalità: Kontroll tal-Bidla, Ġestjoni tad-Devjazzjoni, CAPA, Verifika tal-Fornitur, Reviżjoni Annwali tal-Kwalità. Ikkoopera mal-AID, l-EMA, l-NMPA fuq-verifiki tas-sit.

Kumpanija farmaċewtika domestika, valutazzjoni tal-konsistenza tal-injezzjoni Ganirelix: il-materja prima użata qabel kellha varjazzjonijiet kbar fl-isomerizzazzjoni differenzjali. Aħna pprovdejna tliet lottijiet ta 'validazzjoni, u l-isomerizzazzjoni differenzjali ġiet stabbilizzata f'inqas minn 0.06%, u pprovdejna wkoll il-konferma tal-kontroll u l-istruttura. Huma għaddew mill-evalwazzjoni b'suċċess, u issa qed jixtru b'mod kostanti kull xahar.

Kumpanija farmaċewtika ġenerika Ewropea: teħtieġ Ganirelix API għall-iffajljar ANDA. Aħna awtorizzajna DMF u kkooperajna mal-awditjar tal-EMA. L-awditur iffoka fuq il-kontroll tal-impuritajiet monoaċilati - aħna ppreżentajna strateġija ta 'protezzjoni ortogonali u dejta ta' validazzjoni tat-tneħħija tal-purifikazzjoni. Il-verifika għaddiet u l-API ġiet ipprovduta esklussivament minna.

Kumpanija farmaċewtika tal-Istati Uniti: tiżviluppa pinna tal-injezzjoni mimlija għal-lest Ganirelix, teħtieġ purità għolja, endotossina baxxa API. Fornejna erba' lottijiet wara xulxin b'purità ta '99.3% -99.5% u endotossina<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix huwa mediċina ewlenija fir-riproduzzjoni assistita, bi struttura kumplessa u rekwiżiti ta 'kontroll ta' impurità għolja. Aħna akkumulajna ħafna snin ta 'esperjenza f'din l-ispeċi, proċess stabbli u dokumentazzjoni kompleta. Jekk qed tiżviluppa preparazzjonijiet Ganirelix u teħtieġ APIs, jekk jogħġbok tħossok liberu li tikkuntattjana.